南京中医药大学ZhipengChen等人在Biomaterials上发表题为“Aninjectablepeptidehydrogelwithexcellentself-healingabilitytocontinuouslyreleasesalvianolicacidBformyocardialinfarction”的研究论文，介绍了一种具有良好自愈能力的可注射肽水凝胶，可持续释放丹酚酸B用于治疗心肌梗死。
载药水凝胶可改善心肌梗死发生后的血液供给和细胞外基质降解的抑制。然而，由于心脏组织的持续动态运动，水凝胶结构无法及时重建，导致药物加速降解和爆发性释放。在这里，一种新型的，优越的，自愈合弹性模拟肽水凝胶(EMH)被制作用于局部传递丹酚酸B(SaB)。负载SaB的聚多巴胺纳米颗粒(SaB-PDA)增强了EMH的自愈能力。在体外，预水凝胶(SaB-PDA/pre-EMH)具有良好的生物相容性和低粘度，适合心肌内注射。一旦注射入心肌梗死区，在心肌梗死后心肌组织中谷氨酰胺转氨酶(TGase)上调的作用下，SaB-PDA/pre-EMH可形成机械强度大的SaB-PDA/EMH。SaB-PDA/EMH优越的自愈能力允许在跳动的心室壁保留时间的增加。因此，在心肌梗死治疗中，SaB-PDA/EMH长期释放SaB可抑制心室重构，促进血管生成。
图1一种具有良好自愈能力的可注射肽水凝胶，可持续释放丹酚酸B用于治疗心肌梗死
心肌梗死(Myocardialinfarction,MI)由血供中断引起，导致纤维瘢痕的形成，心室壁变薄，最终导致左心室(LV)重构，心力衰竭。水凝胶不仅可以为受损的心肌细胞提供类似于细胞外基质(ECM)的微环境，还可以为衰弱的心室壁提供机械支持。几种水凝胶在临床阶段已被证明对心室重构有良好的抑制作用。此外，具有高度水合聚合物网络的水凝胶是封装生物因子和药物的理想缓释系统。由于心室重构和血管再生是一个持续的过程，水凝胶和药物需要在心肌梗死区域延长停留时间。不幸的是，由于心脏组织的持续动态运动，可注射水凝胶天生受到机械强度低和自愈能力弱的限制，导致快速降解。水凝胶网络结构一旦被组织压缩破坏，随着时间的推移无法重建，导致药物爆发性释放，局部药物浓度过高，对心肌细胞产生*性。
图2SaB-PDA/EMH水凝胶各组分的表征
肽可以通过自组装形成多种可注射水凝胶。肽水凝胶的天然优势不仅在于具有类似ECM的仿生三维结构，而且具有良好的生物相容性。物理交联肽水凝胶具有许多理想的特性，如自愈合和可注射性。此外，在肽水凝胶的构建中引入了化学交联，以提高其强度和稳定性。酶交联是一种温和的、生物相容性好的共价交联方法。已经证实，在体内，肽可以被人体中天然存在的酶触发后形成水凝胶。虽然上面提到了许多吸引人的特征，但对于心脏水凝胶来说，心脏跳动引起的机械力可能会不可逆地破坏化学键。酶催化后的化学键会影响肽水凝胶的自愈合能力，在较少循环的剪切减薄和恢复实验中显示出明显的下降趋势。
图3SaB-PDA/EMH水凝胶的结构、形貌、力学性质表征
除了抑制心室重构外，心肌梗死区域的血管生成对心肌重构至关重要。因此，整合促进血管生成的活性成分被认为是多维MI治疗的策略。丹酚酸B(SalvianolicacidB,SaB)是一种中药成分，具有保护心肌细胞、修复缺血损伤、促进血管生成的功能。SaB还能促进内皮细胞的增殖和迁移。然而，在长期心肌梗死治疗中，SaB易分解，限制了其临床应用。聚多巴胺(PDA)是多巴胺氧化聚合的产物，其表面的邻苯二酚活性基团对药物分子具有较高的吸附能力。PDA可通过静电吸附负载大剂量的SaB，具有良好的缓释效果。PDA可以通过邻苯二酚基团的非共价作用(如氢键或π-π作用)增强水凝胶的物理交联和自愈合。
图4SaB-PDA/EMH水凝胶的促进成管能力表征
弹性蛋白在血管和皮肤中含量丰富，几乎分布在所有器官和组织中，其弹性特性使其能够伸缩。它是由弹性纤维交替排列而成。锁链素和异锁链素是弹性纤维所特有的，它们通过交联柔性链来发挥拉伸和收缩功能。在本研究中，研究人员提出了一个新的肽序列Fmoc-FFVPGVGQGK来构建弹性模拟水凝胶(EMHs)。该序列中有三个块:自组装块(Fmoc-FF)、框架块(VPGVG)和谷氨酰胺转移酶(TGase)交联块(QGK)。VPGVG代表弹性蛋白疏水结构域的丰富重复序列，已经证明单个VPGVG具有与自然系统相似的特征。VPGVG可以由Fmoc-FF驱动形成纳米纤维，然后转化为水凝胶(pre-EMH)。加入SaB-PDA后，pre-EMH的物理交联增强。SaB-PDA/pre-EMH由于其优异的生物相容性和流变性能，适用于心肌内注射。TGase在心肌梗死后的心肌组织中表达上调，在TGase的作用下可以形成具有较大机械强度的SaB-PDA/EMH。SaB-PDA/EMH具有较强的自愈能力，可延长其在心室壁的滞留时间。此外，稳定的水凝胶体系具有快速的酶反应和多种力共存，避免了药物的爆裂性释放。因此，随着EMH中SaB的持续释放，这个多功能系统在MI治疗中可以发挥抑制心室重构和促进血管生成的双重作用。
图5可注射水凝胶在心肌中的降解效果评价
图6评估心肌梗死后28天内的心脏功能和组织切片及对心室重构的影响
本研究开发了具有良好自愈能力和药物缓释特性的SaB-PDA/EMH，以发挥心室重构和促进血管生成的双重作用治疗心肌梗死。研究人员设计Fmoc-FFVPGVGQGK肽作为凝胶剂构建自组装的pre-EMH，具有良好的生物相容性和适宜的注射性的SaB-PDA/pre-EMH可与心肌梗死后TGase上调反应原位形成SaB-PDA/EMH。通过TGase介导的化学交联和SaB-PDA介导的强化物理交联，SaB-PDA/EMH具有良好的机械强度和良好的自愈合能力。这些特性使得SaB-PDA/EMH能够在心室壁上停留很长时间。SaB可以慢慢的释放。超声心动图显示，经过4周的治疗，缺血心肌梗死大鼠心力衰竭恢复。病理切片证实EMH对抑制心室重构有显著作用。除了SaB的持续释放，心肌梗死区域广泛的血管生成表明心功能得到了恢复。这些结果提示多功能SaB-PDA/EMH平台可能是一种很有前途的治疗心肌梗死的方法。
启发：由于心脏组织的持续动态运动，可注射水凝胶天生受到机械强度低和自愈能力弱的限制，导致快速降解。水凝胶网络结构一旦被组织压缩破坏，随着时间的推移无法重建，导致药物爆发性释放，局部药物浓度过高，对心肌细胞产生*性。本文利用多巴胺来解决多肽水凝胶机械强度底的问题。聚多巴胺(PDA)是多巴胺氧化聚合的产物，其表面的邻苯二酚活性基团对药物分子具有较高的吸附能力。PDA可通过静电吸附负载大剂量的SaB，具有良好的缓释效果。PDA可以通过邻苯二酚基团的非共价作用(如氢键或π-π作用)增强水凝胶的物理交联和自愈合。
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